Клиническая эффективность хелаторной терапии больных миелодиспластическим синдромом низкого риска

С.В. Грицаев, И.И. Кострома, А.А. Жернякова

ФГБУ Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства.

191024, Санкт-Петербург, ул. 2-ая Советская, дом 16

Для переписки: Сергей Васильевич Грицаев, д-р мед. наук, руководитель Республиканского центра трансплантации костного мозга, ул. 2-ая Советская, д. 16, С.Петербург, Российская Федерация, 191024; тел. (812)717-54-68; e-mail: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

 

Реферат.

В обзоре литературы представлены данные свидетельствующие о возможности улучшения показателей крови и повышения выживаемости больных миелодиспластическим синдромом низкого риска с трансфузионной зависимостью при назначении хелаторов железа. Условиями клинической эффективности хелаторов являются адекватность дозы и длительность терапии. Снижению токсических осложнений может способствовать перевод больных на приме новой формулы деферазирокса, не требующей предварительного растворения в жидкости.

Ключевые слова: миелодиспластический синдром, низкий риск, трансфузионная зависимость, хелаторы железа, выживаемость. 

 

Clinical Effectiveness of Iron Chelation Therapy of Patients with Low Risk Myelodysplastic Syndromes. 

S.V. Gricaev, I.I. Kostroma, A.A. Zhernyakova.

Russian research Institute of Hematology and transfusiology

16 2-ya Sovetskaya str., Saint Petersburg, Russian federation, 191024

For correspondence: Sergey Vasilevich Gricaev, Dsci, 16 2-ya Sovetskaya str., Saint Petersburg, Russian federation; Tel.: (812)717-54-68; e-mail: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

 

Abstract

            The literature data of overall survival improvement and hematological response in patients with low risk myelodysplastic syndromes during iron chelation therapy are discussed. The conditions of iron chelation therapy effectiveness are correct doses and duration of treatment. Use of new formula of deferasirox is the possible method to decrease the complications and ameliorate the results of iron chelation therapy.

Key words: myelodysplastic syndromes, low risk, transfusion dependency, iron chelation, survival.

 

Выбор варианта терапии больных миелодиспластическим синдромом (МДС) – достаточно сложный процесс и, в первую очередь, это касается больных из группы низкого риска. Избыточное количество бластных клеток в костном мозге, особенно в совокупности с неблагоприятным вариантом кариотипа, предполагает лечение, направленное на предупреждение дальнейшей прогрессии заболевания и/или подготовку к трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Т.е. гематолог, основываясь преимущественно на данных о возрасте, соматическом статусе и коморбидности выбирает одну из трех возможных опций. Это протоколы лечения острого миелоидного лейкоза, гипометилирующие препараты в режиме монотерапии или комбинации с другими препаратами и сдерживающая терапия, предполагающая назначение преимущественно таблетированных цитостатиков.

Задачей лечения больных МДС низкого риска является коррекция цитопении и, прежде всего, анемии [1-4]. Однако для этой категории больных проблема не столько в выборе из эритропоэзстимулирующих, иммуносупрессивных, иммуномодулирующих или гипометилирующих препаратов. Анализ предикторов, ассоциированных с эффективностью, позволяет в случае корректно проведенного отбора больных добиться уменьшения частоты переливаний донорских эритроцитов или даже полного отказа от них. Проблема в том, что ответ удается достичь не у всех больных. Более того, в большинстве случаев ответ носит транзиторный характер. Т.е., если больной МДС низкого риска не является кандидатом на трансплантацию, то он остается зависимым от регулярных трансфузий той или иной степени интенсивности и, как следствие, приобретает вторичный, посттрансфузионный, избыток железа и соответственно показания к назначению хелаторной терапии (ХТ) [5].

Эффективность хелаторов железа оценивается по уровню ферритина в сыворотке крови и содержанию железа в печени и миокарде, определяемому методом магнитно-резонансной томографии. Однако учитывая негативное воздействие избытка железа на жизненно важные внутренние органы, опосредованные повреждением клеточных структур продуктами свободнорадикального окисления, актуальность приобретает не столько уменьшение показателей ферритина [6-8], сколько проблема возможного снижения летальности, не связанной с прогрессией МДС, и улучшения общей выживаемости (ОВ) [3,9-11]. Принимая во внимание факт повреждающего действия избытка железа на костномозговое кроветворение, не исключено, что назначение ХТ одновременно может способствовать и улучшению показателей крови. Данное положение имеет принципиальное значение, так как хроническая анемия, как известно, является самостоятельным фактором ухудшения выживаемости больных МДС [11].

Известно, что поддержание гомеостаза железа обеспечивается путем баланса между абсорбцией и рециркуляцией микроэлемента в организме в отсутствии механизмов по выведению его избытка. При этом поступление железа из кишечника в кровь, осуществляемое с участием ферропортина, контролируется гепсидином [12,13]. Генетически опосредованное снижение экспрессии и, соответственно, продукции гепсидина, наблюдаемое, в частности, у больных врожденным гемохроматозом, сопровождается повышением уровня сывороточного железа. Пониженная экспрессия гепсидина может быть и следствием неэффективного эритропоэза, как, например, у больных талассемией, не нуждающихся в трансфузиях [14]. Другая причина избытка железа – переливания донорских эритроцитов с аккумуляцией железа преимущественно в клетках ретикулоэндотелиальной системы [15]. Трансфузия 4-5 доз донорских эритроцитов добавляет приблизительно 1 грамм железа к содержащимся в организме 4 граммам. В этих условиях истощение связывающей способности ферритина сопровождается появлением железа, не связанного с ферритином, включая его агрессивную форму – лабильное железо плазмы. Итогом накопления избытка железа, образования лабильного железа плазмы и продуктов свободнорадикального окисления становится повреждение клеток миокарда, печени, поджелудочной железы и ряда других органов с нарушением их функциональной активности, что в итоге может послужить причиной смерти больного [16]. Не исключено, что избыток железа может быть ассоциирован и с риском трансформации в острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) [17].

К настоящему времени опубликовано несколько работ, в которых продемонстрировано улучшение выживаемости больных МДС низкого риска, получавших ХТ.

1. R. Lyons с соавт. [18] в 2017 году в журнале Leukemia Research опубликовали результаты 5-летнего проспективного неинтервенционного исследования, в которое было включено 599 больных МДС низкого риска в возрасте от 18 лет из 118 центров США. Диагноз устанавливали по классификации ВОЗ или FAB, вариант прогноза по шкале IPSS. Посттрансфузионную перегрузку железом верифицировали, если были перелиты 20 и более доз донорских эритроцитов или трансфузии продолжались с частотой ≥6 доз каждые 12 недель, и/или уровень сывороточного ферритина был более 1000 нг/мл. Период от диагностики МДС до включения в исследование варьировал от 0 до 429,9 месяцев. У 54,4% больных были выявлены сосудистые заболевания: артериальная гипертензия у 50,8% и ишемическая болезнь сердца у 25,2%. Сахарный диабет и заболевания щитовидной железы имели место у 24,5% и 21,0% больных соответственно. Больные были распределены в три группы: без ХТ, ХТ и ХТ длительностью ≥6 месяцев. Авторами было установлено, что назначение хелаторов железа и, прежде всего, длительная ХТ сопровождались достоверным улучшением выживаемости: 86,3 и 98,7 месяца соответственно против 47,8 месяцев в группе больных без ХТ; р <0,0001. Одна из причин – значимо большая частота летальных исходов среди больных, которым не назначались хелаторы: 73,3% против 62,2% в группе ХТ и 59,6% в группе ХТ ≥6 месяцев. Одновременно было продемонстрировано улучшение беспрогрессивной выживаемости. Медиана времени от диагностики МДС до трансформации в ОМЛ в группах составила 46,7, 86,3 и 97,8 месяцев соответственно; р <0,0001.
2. H. Leitch с соавт. [19] проанализировали данные 239 больных МДС низкого и промежуточного-1 IPSS риска, из которых 83 получали (деферазирокс, дефероксамин или оба препарата последовательно) и 156 не получали ХТ. В группе ХТ было больше молодых больных и больных МДС с кольцевыми сидеробластами, с более поздним развитием зависимости от трансфузий и более высокими показателями сывороточного ферритина. До или во время ХТ больные получали один из вариантов терапии, стандартно используемой для лечения МДС. Длительность ХТ была от 1,2 до 123,5 месяцев, медиана 12,4 месяца. Также как и в предыдущей работе было обнаружено значимое улучшение выживаемости больных при назначении хелаторов железа: 5,2 года против 2,1 года без ХТ; р <0,0001. Учитывая неоднородный состав больных, авторы оценили ОВ в группах с сопоставимыми клинико-гематологическими показателями (возраст, IPSS-R вариант, частота переливаний в месяц, длительность периода от диагностики МДС до начала трансфузий) и вновь выявили достоверно худшую выживаемость больных, которые не получали ХТ. При этом разницы в причинах смерти и безлейкозной выживаемости в сопоставимых группах обнаружено не было.

Результаты 8 наблюдательных исследований, опубликованных за период 2008-2014 годы, были использованы A. Mainous с соавт. для мета-анализа [20]. И вновь было продемонстрировано значимое улучшение выживаемости больных МДС низкого риска, получавших ХТ. Различие в медиане ОВ составило 61,2 месяца, т.е. назначение хелаторов железа увеличивало выживаемость на 5 лет. Так как в 3-х публикациях были представлены промежуточные данные, в 2017 году I. Abraham с соавт. [21] представили результаты нового мета-анализа результатов 7 наблюдательных исследований по причине увеличения сроков наблюдения [18]. Итогом стало повторение вывода о непосредственной зависимости ОВ больных МДС низкого риска от назначения хелаторов железа. Более того, различие в медиане выживаемости достигло уже 74 месяца, т.е. при назначении ХТ возможно увеличение продолжительности жизни на 6,2 года.

Механизмы, обуславливающие улучшение выживаемости больных МДС низкого риска при назначении хелаторов, не известны. Наиболее привлекательным объяснением представляется снижение запасов железа.  Однако непродолжительный мониторинг за уровнем сывороточного ферритина и содержания железа в печени недостаточны для обоснования данного предположения [6-8]. Более того, отдельным исследователям не удалось продемонстрировать значимое снижение уровня ферритина даже при длительной ХТ, что позволяет усомниться в целесообразности использования данного показателя в качестве маркера оценки эффективности хелаторов железа [18]. В качестве возможных механизмов улучшения ОВ рассматриваются также уменьшение потребности в переливаниях донорских эритроцитов и снижение риска прогрессии в ОМЛ [19,22]. Но более вероятным представляется биологический эффект хелаторов в виде уменьшения уровня железа, не связанного с ферритином, лабильного железа плазмы и продуктов свободнорадикального окисления, что позволяет предупредить повреждение жизненноважных органов [6,23]. Косвенным подтверждением может быть снижение риска смерти при длительном приеме деферазирокса в адекватной дозе [10,19,24]. Так А. Zeidan с соавт. [24] было установлено, что каждая дополнительная неделя приема хелатора железа сопровождается снижением риска смерти, особенно в случае длительности ХТ более 53 недель (HR: 0,395; 95% CI: 0,197–0,792; p=0,009).

            Назначение хелаторов железа привлекательно для клиницистов не только возможностью улучшить ОВ. Не менее важным представляется шанс снизить зависимость больных МДС от трансфузий. По этому вопросу в литературе можно найти описания как отдельных наблюдений, так и анализ значительного числа случаев. Наибольшее количество больных МДС, истории болезни которых были проанализированы на предмет частоты достижения гематологического ответа (ГО), было включено в исследование EPIC – проспективное, 1-летнее, многоцентровое, открытое, IIIb стадии по изучению эффективности деферазирокса у больных с избытком железа [22]. Критериями включения были посттрансфузионная перегрузка железом, определяемая как уровень ферритина ≥1000 нг/мл или переливание более 20 доз донорских эритроцитов (если уровень ферритина был <1000 нг/мл), или концентрация железа в печени >2 мг Fe/г сухого веса (метод МРТ Т2⃰), а также прогнозируемая продолжительность жизни не менее 1 года и отсутствие другого вида специфической терапии. Для проведения post-hoc анализа были отобраны больные, которые приняли хотя бы одну дозу деферазирокса. Из 341 больного МДС, включенных в исследование, эритроцитарный, тромбоцитарный и нейтрофильный ответы были оценены у 247, 100 и 50 больных соответственно. Эритроцитарный ответ был зафиксирован у 21,5% больных с медианой времени до ответа 109 дней. При этом у 11,3% больных было только снижение зависимости от трансфузий, у 8,9% только повышение концентрации гемоглобина и у 1,2% оба варианта ответа одновременно. Тромбоцитарный ответ имел место у 13,0% больных с медианой времени до ответа 169 дней. Нейтрофильный ответ был констатирован у 22,0% больных с медианой времени до ответа 226 дней. Ответ сопровождался снижением уровня ферритина.

Снижение ферритина было выявлено и другими авторами [25], что дает основание предположить зависимость ответа от уменьшения запасов железа. Для более корректного выделения возможных причин улучшения показателей крови и снижения потребности в трансфузиях при назначении деферазирокса M. Breccia и соавт. [26] проанализировали 9 публикаций с описанием отдельных случаев с ГО, 4 с результатами клинических исследований и 3 с показателями из реальной клинической практики. Совокупный анализ позволил авторам допустить роль следующих механизмов. Непосредственное воздействие хелаторов на патологический клон и клетки гемопоэтического микроокружения. Стимуляция механизмов по выведению железа из мест хранения с последующей его утилизацией гемопоэтической тканью. Снижение уровня лабильного железа плазмы и свободных радикалов кислорода. Подавление функции транскрипционного фактора NF-kb. Подавление внутриклеточного сигнального пути m-TOR. Следует предположить, что гематологический ответ – это результат совместного или последовательного функционирования нескольких из вышеприведенных механизмов, инициированных приемом хелаторов железа. Этим, отчасти, можно объяснить отсутствие ГО у остальных больных МДС.

Несмотря на ряд недостатков в исследованиях по оценке эффективности хелаторов, включая отсутствие рандомизации и возможную селекцию больных с более благоприятным прогнозом в группу ХТ, имеющиеся данные позволяют рассчитывать на улучшение выживаемости и снижение трансфузионной зависимости при назначении хелаторов железа. Для этого, как следует из уже упоминаемых исследований [18,24] и работы M.  Delforge с соавт. [27], необходимо соблюдение 2 принципиальных условий: адекватность дозы и длительность терапии. Учитывая возможные токсические осложнения при приеме деферазирокса, следующее важное условие – клинико-лабораторный мониторинг со своевременной корректировкой дозы. К наиболее частым осложнениям при назначении деферазирокса  относятся желудочно-кишечные расстройства и повышение уровня креатинина [28], которые носят обратимый характер при соблюдении прописанных в инструкции рекомендаций, т.е. своевременном снижении дозы, прерывании или отмене. Прием деферазирокса за полчаса до ужина и постепенное наращивание дозировки под контролем уровня сывороточного ферритина может предупредить развития нежелательных явлений [29]. Другой способ улучшения переносимости ХТ и, следовательно, большей вероятности достижения клинического эффекта – перевод больных на прием новой формулы деферазирокса, который выпускается в виде покрытых оболочкой таблеток, не требует предварительного растворения в жидкости и не содержит лактозу и сульфат натрия. Биодоступность последнего выше, чем деферазирокс, что требует снижения дозы на 30%. Например, если больной принимает  деферазирокс 30 мг/кг в день, то доза новой формулы будет соответственно 21 мг/кг в день [30,31].

Заключение. Хелаторная терапия – составляющий элемент алгоритма лечения больных МДС низкого риска с посттрансфузионной перегрузкой железом. Ее назначение не должно носить формальный характер только по причине выявления критериев избытка железа в организме. Назначение хелаторов железа может оказывать болезнь-модифицирующее действие в виде снижения трансфузионной зависимости и увеличения выживаемости. Условиями для проявления клинической эффективности хелаторной терапии являются тщательный отбор кандидатов, своевременная корректировка дозы и длительный прием хелаторов.

 

Список литературы

1. Greenberg P, Cox C, LeBeau MM et al. International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood.1997;89(6):2079-88.
2. Bennett JM. Consensus statement on iron overload in myelodysplastic syndromes. Am J Hematol. 2008;83(11):858-61. doi: 10.1002/ajh.21269.
3. Malcovati L, Porta MG, Pascutto C et al. Prognostic factors and life expectancy in myelodysplastic syndromes classified according to WHO criteria: a basis for clinical decision making. J Clin Oncol. 2005;23(30):7594-603. doi: 10.1200/JCO.2005.01.7038.
4. Steensma DP, Bennett JM. The myelodysplastic syndromes: Diagnosis and treatment. Mayo Clin Proc. 2006;81(1):104-30. doi: 10.4065/81.1.104.
5. Mitchell M, Gore SD, Zeidan AM. Iron chelation therapy in myelodysplastic syndromes: where do we stand? Expert Rev Hematol. 2013;6(4):397-410. doi: 10.1586/17474086.2013.814456.
6. Gattermann N, Jarisch A, Schlag R et al. Deferasirox treatment of iron-overloaded chelation-naïve and prechelated patients with myelodysplastic syndromes in medical practice: results from the observational studies eXtend and eXjange. Eur J Haematol.2012;88(3):260-8.doi: 10.1111/j.1600-0609.2011.01726.x.
7. List AF, Baer MR, Steensma DP et al. Deferasirox reduces serum ferritin and labile plasma iron in RBC transfusion-dependent patients with myelodysplastic syndrome. J Clin Oncol. 2012;30(17):2134-9. doi: 10.1200/JCO.2010.34.1222.
8. Greenberg PL, Koller CA, Cabantchik ZI et al. Prospective assessment of effects on iron-overload parameters of deferasirox therapy in patients with myelodysplastic syndromes. Leuk Res. 2010;34(12):1560-5. doi: 10.1016/j.leukres.2010.06.013.
9. Remacha AF, Arrizabalaga B, Del Canizo C et al. Iron overload and chelation therapy in patients with low-risk myelodysplastic syndromes with transfusion requirements. Ann Hematol. 2010;89(2):147-54. doi: 10.1007/s00277-009-0794-7.
10. Rose C, Brechignac S, Vassilief D et al. Does iron chelation therapy improve survival in regularly transfused lower risk MDS patients? A multicenter study by the GFM (Groupe Francophone des Myélodysplasies). Leuk Res.2010;34(7):864-70. doi: 10.1016/j.leukres.2009.12.004.
11. Malcovati L. Impact of transfusion dependency and secondary iron overload on the survival of patients with myelodysplastic syndromes. Leuk Res.2007;31 (Suppl 3):S2-6. doi: 10.1016/S0145-2126(07)70459-9.
12. Kohgo Y, Ikuta K, Ohtake T et al. Body iron metabolism and pathophysiology of iron overload. Int J Hematol.2008;88(1):7-15. doi: 10.1007/s12185-008-0120-5.
13. Andrews NC. Closing the iron gate. N Engl J Med.2012;366(4):376-7. doi: 10.1056/NEJMcibr1112780.
14. Gardenghi S, Marongiu MF, Ramos P et al. Ineffective erythropoiesis in beta-thalassemia is characterized by increased iron absorption mediated by down-regulation of hepcidin and up-regulation of ferroportin. Blood. 2007;109(11): 5027-35. doi: 10.1182/blood-2006-09-048868.
15. Andrews NC. Disorders of iron metabolism. N Engl J Med.1999;341(26): 1986-95. doi: 10.1056/NEJM199912233412607.
16. Takatoku M, Uchiyama T, Okamoto S et al. Retrospective nationwide survey of Japanese patients with transfusion-dependent MDS and aplastic anemia highlights the negative impact of iron overload on morbidity/mortality. Eur J Haematol. 2007;78(6):487-94. doi: 10.1111/j.1600-0609.2007.00842.x.
17. Gattermann N. Iron overload in myelodysplastic syndromes. Int J Hematol.2018;107(1):55-63. doi: 10.1007/s12185-017-2367-1.
18. Lyons R, Marek B, Paleyc C et al. Relation between chelation  and  clinical  outcomes  in  lower-risk patients  with  myelodysplastic  syndromes:  Registry  analysis  at  5  years. Leuk Res. 2017;56:88-95. doi: 10.1016/j.leukres.2017.01.033.
19. Leitch H, Parmar A, Wells R et al. Overall survival in lower IPSS risk MDS by receipt of iron chelation therapy, adjusting for patient-related factors and measuring from time of first red blood cell transfusion dependence: an MDS-CAN analysis. Br J Haematol. 2017;179(1):83-97. doi: 10.1111/bjh.14825.
20. Mainous A., Tanner R, Hulihan M et al. The impact of chelation therapy on survival in transfusional iron overload: a meta-analysis of myelodysplastic syndrome. Br J Haematol. 2014;167(5):720-3. doi: 10.1111/bjh.13053.
21. Abraham I, Yam M, Yun S et al. Survival outcomes in iron chelated and non-chelated patients with lower-risk myelodysplastic syndromes: Review and pooled analysis of observational studies. Leuk Res. 2017;57:104-8. doi: 10.1016/j.leukres.2017.03.007.
22. Gattermann N, Finelli C, Della Porta M et al. Hematologic responses to deferasirox therapy in transfusion-dependent patients with myelodysplastic syn-dromes. Haematologica. 2012;97(9):1364-71. doi: 10.3324/haematol.2011.048546.
23. Pullarkat V. Objectives of iron chelation therapy in myelodysplastic syndromes: more than meets the eye? Blood. 2009;114(26):5251-5. doi: 10.1182/blood-2009-07-234062.
24. Zeidan AM, Hendrick F, Friedmann E et al. Deferasirox therapy is associated with reduced mortality risk in a medicare population with myelodysplastic syndromes. J Comp Eff Res.2015;4(4):327-40. doi: 10.2217/cer.15.20.
25. Improta S, Villa MR, Volpe A et al. Transfusion-dependent low-risk myelodysplastic patients receiving deferasirox: Long-term follow-up. Oncol Lett. 2013;6(6):1774-8. doi: 10.3892/ol.2013.1617.
26. Breccia M, Voso M, Spiriti M et al. An increase in hemoglobin, platelets and white blood cells levels by iron chelation as single treatment in multitransfused patients with myelodysplastic syndromes: clinical evidences and possible biological mechanisms. Ann Hematol. 2015;94(5):771-7. doi: 10.1007/s00277-015-2341-z.
27. Delforge M, Selleslag D, Beguin Y et al. Adequate iron chelation therapy for at least six months improves survival in transfusion-dependent patients with lower risk myelodysplastic syndromes. Leuk Res. 2014;38(5):557-63. doi: 10.1016/j.leukres.2014.02.003.
28. Cermak J, Jonasova A, Vondrakova J et al. A comparative study of deferasirox and deferiprone in the treatment of iron overload in patients with myelodysplastic syndromes. Leuk Res. 2013;37(12):1612-5. doi: 10.1016/j.leukres.2013.07.021.
29. Nolte F, Angelucci E, Breccia M et al. Updated recommendations on the management of gastrointestinal disturbances during iron chelation therapy with deferasirox in transfusion dependent patients with myelodysplastic syndrome – emphasis on optimized dosing schedules and new formulations. Leuk Res. 2015;39(10):1028-33. doi: 10.1016/j.leukres.2015.06.008.
30. Taher AT, Origa R, Perrotta S et al. New film-coated tablet formulation of deferasirox is well tolerated in patients with thalassemia or lower-risk MDS: Results of the randomized, phase II ECLIPSE study. Am J Hematol. 2017;92: 420-8. doi: 10.1002/ajh.24668.
31. Инструкция по медицинскому применению препарата Джадену, ЛП-003935 - 031116. [Instruction on medical use Jadenu, MD-003935-031116. (In Rus)].

 

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Все авторы равноценно принимали участие в написании обзора.

Финансовой поддержки не было.

ФИО автора	ORCID
Грицаев Сергей Васильевич
Кострома Иван Иванович
Жернякова Анастасия Андреевна