После диагностики МДС необходимо решить следующие задачи. Во-первых, определить вариант прогноза. И, во-вторых, выбрать лечение.

Для определения прогноза, в частности риска прогрессирования в острый миелоидный лейкоз, используются специальные международные шкалы (или таблицы), которые разработаны по результатам обследования и наблюдения за большим числом пациентов с МДС.

В этих шакалах представлены отдельные показатели крови и костного мозга, а также результаты цитогенетического исследования. Каждому отдельно взятому показателю присвоено балльное значение. По суммарному количеству баллов устанавливается прогностический вариант.

Помимо прогностического варианта при выборе лечения учитываются и индивидуальные особенности пациента. Это – возраст, сопутствующие заболевания (болезни сердца, легких, печени и почек) и общий статус, определяемый по переносимости физических нагрузок.

Совокупный анализ вышеперечисленных показателей позволяет определить возможные виды лечения. Окончательный выбор будет сделан в пользу терапии, вероятность ответа на которую наибольшая. Эффективность лечения также прогнозируется по результатам комплексного обследования.

Вот почему нередки ситуации, когда лечение пациентов с одинаковым вариантом МДС может кардинально различаться. Терапия подбирается индивидуально!

                          Выбор вида лечения

Все виды лечения пациентов с МДС условно можно разделить на 4 группы. Это тактика «наблюдай и жди». Терапия поддержки. Терапия низкой интенсивности. Терапия высокой интенсивности.

В случаях с минимальным риском прогрессии заболевания лечение направлено преимущественно на улучшение показателей крови. В первую очередь речь идет о коррекции анемии и реже тромбоцитопении. Целью лечения является улучшение качества жизни посредством снижения потребности или полного отказа от переливаний компонентов крови.

При высоком риске целью лечения является предупреждение прогрессии заболевания в острый миелоидный лейкоз. Т.е. терапия носит так называемый болезнь-модифицирующий характер. Для лечения пациентов с высоким риском используют лечебные опции терапии низкой и высокой интенсивности.

Прежде чем начать лечение пациент должен дать свое согласие. Перед этим он должен быть информирован врачом, чем мотивирован данный выбор, какова вероятность ответа и какие лечебные опции есть в резерве.

Одновременно необходимо решить и такой принципиальный вопрос как целесообразность выполнения трансплантации (пересадки) костного мозга.

 

Тактика «наблюдай и жди»

Лечебная опция «наблюдай и жди» не предполагает активного лечения. Данная тактика оправдана только в тех случаях, когда имеется незначительное снижение показателей крови, а количество миелобластов в костном мозге менее 5%. При этом пациенты не должны испытывать дискомфорта при выполнении привычной физической нагрузки и/или не нуждаться в коррекции анемии.

Одним словом, это ситуация, когда выявлена болезнь, но она ничем себя не проявляет и не мешает вести сложившийся годами образ жизни.

Конечно, возникает желание полностью избавиться от заболевания. Однако агрессивное лечение, включая и трансплантацию костного мозга, в этом случае может принести больше вреда из-за неоправданного риска развития тяжелых осложнений, нежели пользы. Кроме того, необходимо помнить и о возможности длительного периода относительного благополучия.

Наиболее оптимальным является диспансерное наблюдение с регулярным посещением врача и обследованием, включая пункцию костного мозга. Общеукрепляющие и витаминные препараты не противопоказаны.

 

Терапия поддержки

Терапия поддержки подразумевает коррекцию показателей крови.

Терапия поддержки чаще всего проводится с целью коррекции анемии.

Данная терапия назначается преимущественно пациентам, у которых снижение уровня гемоглобина сопровождается появлением жалоб анемического характера, снижением работоспособности и ухудшением общего состояния. Количество миелобластов в костном мозге при этом менее 5%.

В ряде случаев терапия поддержки может быть и единственным способом лечения пациентов, у которых имеется избыточное количество миелобластов в костном мозге. Речь идет об ослабленных пациентах старшей возрастной группы с множеством тяжелых сопутствующих заболеваний, когда проведение любого вида болезнь-модифицирующей терапии может привести к преждевременной гибели.

Для улучшения показателей красной крови существует несколько способов терапии.

Самый распространенный из них – переливания (трансфузии) донорских эритроцитов. Трансфузии обеспечивают быстрое повышение уровня гемоглобина и, соответственно, улучшение общего самочувствия.

 Во всех случаях, когда возникает необходимость в переливаниях донорских эритроцитов, необходимо совместно с лечащим врачом определить их регулярность. Цель такого подхода – обеспечить поддержание концентрации гемоглобина на уровне, обеспечивающего физическое и психологическое благополучие. Т.е. необходимо избегать снижения концентрации гемоглобина до крайне низких цифр, что может негативно сказаться на функции миокарда.

Необходимо также вести учет количества переливаний. Это важное условие для своевременного назначения препаратов, обладающих способностью выводить избыток железа из организма. Эти препараты называются хелаторы железа.

Необходимость назначения хелаторов железа объясняется тем, что в каждой порции донорских эритроцитов содержится 200-250 мг железа. А так как в организме человека нет механизмов по выведению избыточного железа, то по мере увеличения числа переливаний увеличиваются и запасы железа. Следствием избытка железа может быть нарушение функций миокарда и печени. 

Избыток железа в организме определяется преимущественно после переливаний 20 порций донорских эритроцитов. Косвенно о накоплении избытка железа можно судить по такому лабораторному показателю как концентрация ферритина в сыворотке крови. Но интерпретация данного показателя должна быть очень аккуратной, так повышение концентрации ферритина может сопровождать целый ряд других болезненных состояний. О накоплении железа в печени и миокарде можно судить также по результатам специального вида магнитно-резонансной томографии – МРТ Т2*.

Для выведения избыточного железа назначается деферазирокс. Ежедневная доза препарата рассчитывается на вес пациента. Выбор дозы зависит от цели терапии. Минимальная доза назначается для поддержания баланса между поступлением и выведением железа из организма. В случае избыточного накопления железа во внутренних органах, сопровождаемом нарушением функции печени и миокарда, доза увеличивается. В последующем доза препарата регулируется по уровню ферритина в сыворотке крови. Немаловажным условием для модификации дозировки, особенно на раннем этапе лечения, является переносимость препарата, а также значение отдельных показателей биохимического анализа крови.

Другой метод коррекции анемии – назначение эритропоэзстимулирующих препаратов (эритропоэтинов). Лечебный эффект эритропоээстимулирующих препаратов основан на их способности предупреждать преждевременную гибель клеток костного мозга, которые дают начало эритроцитам.

Существуют препараты короткого (эпоэтины альфа, бета, гамма, тета) и длительного (дарбэпоэтин) действия. Эффективность препаратов одинаковая. Выбор препарата зависит от его наличия и опыта работы врача. Эффективность эритропоэтинов выше у пациентов, нуждающихся в редких трансфузиях и с уровнем собственного (эндогенного) эритропоэтина ниже 500 Ед в 1 мл крови.

При отсутствии ответа в течение 4-8 недель терапии доза препарата может быть увеличена и назначаться еще в течение 4-8 дополнительных недель. Если ответа нет и на увеличенную дозу, то лечение признается неэффективным и отменяется. При повышении уровня гемоглобина и/или снижении потребности в переливаниях донорских эритроцитов лечение продолжают.

         Избыточная активность иммунной системы в случаях МДС с пониженной клеточностью костного мозга является основанием для назначения препаратов, снижающих активность иммунной системы.   Это так называемые иммуносупрессивные препараты: циклоспорин А, микофенолата мофетил, антитимоцитарный глобулин. Их назначению должно предшествовать исследование функционального состояния почек и печени, коррекция артериального давления. Суточная доза циклоспорина А варьирует в диапазоне от 3 до 6 мг на 1 кг веса и разбивается на 2 приема. В процессе приема циклоспорина А требуется регулярное определение его концентрации в сыворотке крови, а также контроль за функцией почек и печени. Избыточная или, напротив, низкая концентрация циклоспорина А в сыворотке крови является основанием для модификации дозы вплоть до полной отмены препарата. Ответ на данный вид лечения чаще отмечается у лиц молодого возраста. Оценку эффективности иммуносупрессивной терапии проводят не ранее чем через 6-9 месяцев от начала лечения.

        

Терапия низкой интенсивности

         Терапия низкой интенсивности обычно назначается пациентам с количеством миелобластов в костном мозге 5% и выше, которым по возрасту и/или по состоянию здоровья не может быть назначено интенсивное лечение.

         У ослабленных возрастных пациентов с сопутствующими заболеваниями негативное действие длительной, глубокой цитопении и токсических осложнений с нарушением функции жизненно важных органов может перевешивать положительный эффект агрессивных курсов терапии. 

         Терапия низкой интенсивности подразумевает, прежде всего, сниженные дозы химиопрепаратов. Примером является схема «малые дозы цитарабина», в которой доза цитарабина в 5 раз меньше той, которая назначается в стандартных схемах. Но при этом цитарабин вводится в течение более длительного времени: 14-21 день. Подкожное введение дважды в сутки способствует созданию депо препарата, что обеспечивает пролонгированное действие лекарственного вещества. Не исключено, что при этом происходит дифференцировка (созревание) миелобластов до зрелых форм.

         Осложнения после применения данных препаратов менее выраженные по сравнению со стандартными курсами химиотерапии. Тем не менее, в отдельных случаях, особенно после первых курсов, наблюдается значимое снижение показателей крови. Несмотря на это рекомендуется максимально возможное соблюдение дозы и длительности интервалов на начальном этапе терапии. Окончательное решение о необходимости и характере модификации курса остается за лечащим врачом, который проводит регулярный анализ результатов исследования костного мозга и периферической крови.  

         Отдельным пациентам может быть предложен прием таблетированных препаратов, таких как 6-меркаптопурин или гидроксимочевина.

         Следует отметить, что если количество миелобластов в костном мозге на фоне терапии низкой интенсивности не уменьшается, но и не нарастает и при этом сопровождается снижением потребности в переливаниях компонентов крови, то это рассматривается как благоприятный ответ на лечение. В этом случае говорят, что «болезнь взята под контроль».

         При отсутствии ответа к проводимой терапии могут быть добавлены новые дополнительные препараты или производят полную смену лекарств.

 

Терапия гипометилирующими препаратами

 

В настоящее время приоритетом терапии низкой интенсивности  является терапия гипометилирующими препаратами. К этой группе препаратов относятся 5-азацитидин и децитабин. Механизм действия этих препаратов основан на их способности восстанавливать функцию генов, которые подавляют дальнейшее развитие МДС и, тем самым, предупреждают прогрессию в острый миелоидный лейкоз. 5-азацитидин вводится подкожно по 75 мг на 1 квадратный метр поверхности тела однократно в сутки в течение 7 дней. Децитабин назначается по 20 мг на 1 квадратный метр поверхности тела и вводится внутривенно в течение 1 часа в течение 5 последовательных дней. Длительность курсов составляет 28 дней, начиная с первого дня введения препарата.

         Основным принципом терапии низкой интенсивности является проведение нескольких последовательных куров до окончательной оценки ее эффективности. При назначении гипометилирующих препаратов количество курсов должно быть не менее 6. В случае достижения ответа лечение должно быть продолжено.

 

         5-азацитидин и децитабин активно используются и для лечения молодых больных МДС, особенно при планировании трансплантации костного мозга. Цель такого выбора – предупредить развитие тяжелых осложнений, возможных при проведении агрессивного лечения. Развитие серьезных осложнений может послужить причиной отсроченного проведения трансплантации или даже отказа от ее выполнения.

          Нередко 5-азацитидин и децитабин рекомендуют для лечения пациентов с количеством миелобластов в костном мозге менее 5%, если неэффективны другие виды терапии.

 

Терапия высокой интенсивности

         Терапия высокой интенсивности подразумевает 2 вида лечения. Первый вид – курсы химиотерапии, идентичные тем, которые назначаются пациентам с острым миелоидным лейкозом. Второй вид – трансплантация костного мозга.

         Учитывая длительный период восстановления кроветворения после интенсивной химиотерапии, она назначается преимущественно молодым пациентам. Но может быть предложена и пациентам старшего возраста при удовлетворительном общем самочувствии и при условии, что польза от лечения будет превышать риск развития неблагоприятных осложнений.

         Наиболее часто применяется схема «7+3» или ее модификации. Схема подразумевает назначение цитарабина в комбинации с антрациклинами: даунорубицином, идарубицином или митоксантроном.  

         Достижение ответа, т.е. уменьшение зависимости от переливаний компонентов крови, восстановление показателей крови и снижение миелобластов в костном мозге до уровня менее 5%, не является основанием для прекращения лечения. Лечение должно быть продолжено. Цель последующих курсов «закрепить» и сохранить достигнутый эффект. Данная тактика применяется, прежде всего, тем пациентам, которым по разным причинам не может быть выполнена трансплантация костного мозга. Вид и длительность поддерживающей терапии, направленной на сохранение достигнутого ответа, зависит от варианта заболевания, а также от традиций, сложившихся в гематологическом центре, где пациент проходит лечение.

         Трансплантация костного мозга относится к радикальным методам лечения. Эффективность трансплантации обусловлена двойным действием. Во-первых, лечебным действием химиопрепаратов, назначаемых перед переливанием донорских клеток. Во-вторых, воздействием иммунных клеток (лимфоциты) донора, присутствующих в большом количестве в трансплантате, на миелобласты пациента (реципиента). Это так называемая иммунная реакция «трансплантат против заболевания».

         Первоочередные кандидаты на трансплантацию – пациенты с избыточным количеством миелобластов в костном мозге. Вопрос об уровне миелобластов непосредственно перед трансплантацией и приоритетном методе снижения их объема, часто решается совместно с врачами центра, где планируется проведение трансплантации.

         Основное условие для выполнения трансплантации – наличие донора, клетки которого идентичны клеткам пациента (реципиента) по основным иммунологическим показателям.

         Оптимальным донором рассматривается полностью совместимый единородный брат или сестра (сиблинг). При отсутствии родственного донора может быть использован костный мозг от полностью или частично совместимого неродственного донора, поиски которого осуществляются в регистрах доноров костного мозга.

         Усовершенствование методов профилактики и лечения осложнений, развивающихся после трансплантации, существенно увеличили число потенциальных доноров, которыми в отдельных случаях могут быть родители или дети пациента (так называемая гаплоидентичная трансплантация). Для детей источником кроветворных клеток может быть пуповинная кровь.

         Совершенствование технологии трансплантации костного мозга в совокупности со снижением интенсивности схем химиотерапии, предшествующих переливанию донорских клеток, позволили существенно увеличить верхнюю возрастную границу для потенциальных кандидатов на трансплантацию. 

         Тем самым при решении вопроса о целесообразности проведения трансплантации костного мозга возраст пациента МДС рассматривается как относительный критерий. Принципиальными являются общий статус пациента, активность заболевания и наличие донора.

         Трансплантация, для которой кроветворные клетки заготавливаются посредством многократных пункций подвздошных костей и грудины, называют трансплантацией костного мозга. Для обозначения тех случаев, когда кроветворные клетки сначала стимулируют к выходу из костного мозга в периферическую кровь донора, а затем собирают с помощью специальных аппаратов, используют термин «трансплантация гемопоэтических стволовых клеток периферической крови». Принципиальных различий между этими видами трансплантаций нет.